张剑教授：HR阳性晚期二线乳腺癌怎么治？全球首个获批 AKT通路抑制剂来破局！
CAPItello-291 研究：Capivasertib 为 一线 CDK4/6i 经治患者带来希望
Capivasertib（商品名：荃科得）是一款靶向三种 AKT 亚型（AKT1、AKT2、AKT3）的高选择性抑制剂。2023 年 11 月 16 日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布 Capivasertib 联合氟维司群获批用于治疗 HR+/HER2- 局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。Capivasertib 成为了全球首个获批的 AKT 通路抑制剂，引发了广泛关注。
Capivasertib 的获批主要是基于 CAPItello-291 试验（NCT04305496）[8]，该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照 III 期临床研究，旨在评估 Capivasertib + 氟维司群用于内分泌耐药的 HR+/HER2- 晚期乳腺癌的疗效与安全性。
研究结果显示，在总体人群中，相比安慰剂 + 氟维司群组，Capivasertib + 氟维司群组显著延长了患者的中位无进展生存期（PFS）（7.2 个月 vs 3.6 个月），实现双倍的 PFS 获益，降低疾病进展或死亡风险达 40%（HR = 0.60；95% CI 0.51～0.71；P ＜ 0.001)；在 AKT 通路异常人群中，Capivasertib 组和安慰剂组的中位 PFS 分别为 7.3 个月和 3.1 个月，实现约 2.5 倍 PFS 获益，Capivasertib + 氟维司群降低疾病进展或死亡风险达 50%（HR = 0.50；95% CI 0.38～0.65；P ＜ 0.001）。达到了双重主要研究终点。
图 1 研究者评估总人群的 PFS
图 2 研究者评估 AKT 通路改变人群中的 PFS
探索性分析显示，在 AKT 通路未改变人群中（包括状态未知），相比安慰剂 + 氟维司群组，Capivasertib + 氟维司群组同样显著延长了患者的中位 PFS （7.2 个月 vs 3.7 个月），降低疾病进展或死亡风险达 30%（HR = 0.70；95 CI：0.56～0.88；P ＜ 0.001)。安全性数据显示总体安全性良好，AE 通常为低级别且易管理，整体安全性可控，患者耐受性良好。主要不良反应为 1、2 级且易管理，皮疹（12.1% vs 0.3%）、腹泻（9.3% vs 0.3%）和高血糖（2.3% vs 0.3%）是最常见的 ≥ 3 级不良反应。
另外在 2023 ESMO ASIA 大会上，CAPItello-291 试验中国队列[9]的研究数据正式公布。在总体人群中，相比安慰剂 + 氟维司群组， Capivasertib + 氟维司群显著延长患者的中位 PFS（6.9 个月 vs 2.8 个月，HR = 0.51，95% CI：0.34～0.76），在 AKT 通路异常人群中，Capivasertib 组和安慰剂组的中位 PFS 分别为 5.7 个月和 1.9 个月（HR = 0.41，95% CI：0.19～0.85），与全球组结果具有一致性，且未发现新的安全性信号。
图 3 中国队列中研究者评估总人群的 PFS
图 4 中国队列中研究者评估 AKT 通路改变人群中的 PFS
Capivasertib 成为 HR+/HER2- 晚期乳腺癌二线治疗新选择
尽管 CDK4/6i 联合内分泌治疗是 HR+/HER2- 晚期乳腺癌的标准一线选择，但 CDK4/6i 仍面临获得性耐药的难题，对于 CDK4/6i 一线治疗失败后的治疗选择尚无标准方案。
从相关循证证据来看，PALMIRA、PACE、TRINITI-1、MAINTAIN 等针对 CDK4/6i 跨线治疗的研究存在结果阴性或缺乏大型三期研究等局限，尚未能证明 CDK4/6i 跨线能给 CDK4/6i 一线治疗失败后的患者带来显著获益。
另外，学界还围绕 PAM 通路抑制剂 + 内分泌治疗、口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）以及抗体药物偶联物（ADC）治疗等方案均展开了积极探索，但大多数探索存在生存获益有限，安全事件风险（表 1）或缺乏针对 CDK4/6i 耐药人群的大样本、多中心的随机大型三期临床研究数据支持等局限，对于 CDK4/6i 治疗失败的患者，仍存在未被满足的治疗需求。
表 1 药物常见不良反应
CAPItello-291 研究结果的出炉，无疑给予了临床更多的信心，有望重塑 HR+/HER2- 晚期乳腺癌内分泌及 CDK4/6i 耐药后二线治疗新格局。其不仅为一线内分泌及 CDK4/6i 治疗耐药的 HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者带来了令人惊喜的生存获益，克服了内分泌以及 CDK4/6i 耐药，并且整体安全性良好，现有 PI3K 抑制剂及 mTOR 抑制剂常见的高血糖、口腔炎等不良反应发生率均较低，更加利于患者的临床管理。
值得一提的是，Capivasertib 是目前 HR+/HER2- 乳腺癌领域靶向联合内分泌治疗方案中全球最早「杀入」临床 III 期开发并达到主要终点的 AKT 通路抑制剂，同时也是全球首个拥有 Post-CDK4/6i 大型三期临床研究证据以及首个获批上市的 AKT 通路抑制剂，具有较高的临床应用前景，有望成为 HR+/HER2- 乳腺癌一线 CDK4/6i 联合内分泌治疗进展后的二线优选治疗方案。
小结
综上，作为针对 AKT 通路的强效选择性抑制剂，CAPItello-291 研究证实，无论 AKT 通路是否异常改变，以及患者是否接受过 CDK4/6i 治疗，一线内分泌治疗耐药 HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者均能从 Capivasertib + 氟维司群治疗中获益，并且总体安全性良好，为 HR+/HER2- 晚期乳腺癌提供了有效且安全的二线治疗新选择。另外还值得关注的是，探索 AKT 通路抑制剂在不可手术的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的一线治疗中疗效的 CAPItello-290 研究也正在进行当中，2024 年，期待 AKT 通路抑制剂的更多惊喜。
专家介绍
张剑 教授
复旦大学附属肿瘤医院
肿瘤内科主任医师 博士生导师
一期临床研究病房医疗主任
复旦大学附属肿瘤医院福建医院
临床研究中心主任/肿瘤内科常务副主任
中国老年保健协会肿瘤防治与临床研究专业委员会 主委
长江学术带乳腺联盟 YBCSG 主委
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 候任主委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会 副召集人
中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会 副主委
国家抗肿瘤药物临床应用监测青委会 副主委
上海市抗癌协会肿瘤心脏病学专业委员会 副主委
CSCO 肿瘤支持与康复治疗专家委员会 常委
中国康复医学会肿瘤康复专业委员会 常委
CSCO 青年专家委员会 常委
CSCO 乳腺癌专家委员会 委员
中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会 委员
上海「医苑新星」杰青人才获得者
国家食品药品监督管理总局 CDE 首批化药临床兼职审评员
获 2023 十大医学先锋专家、2023「人民好医生」杰出贡献奖
第一/共一/通讯 SCI 论文 71 篇（Lancet Oncol、Ann Oncol、Nat Commun、Clin Cancer Res、J Hematol Oncol 等）
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题图来源：图虫创意
参考文献
[1] Howlader N, Altekruse SF, Li CI, et al. US incidence of breast cancer subtypes defined by joint hormone receptor and HER2 status. J Natl Cancer Inst. 2014;106(5):dju055. Published 2014 Apr 28.
[2]] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南 2023. 北京：人民卫生出版社, 2023.
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[8] Turner NC, et al.Capivasertib and fulvestrant for patients with aromatase inhibitor-resistant hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer:results from the Phase III CAPItello-291 trial.2022 SABCS.GS3-04.
[9] Xichun Hu, Qingyuan Zhang, Tao Sun. et al. LBA5 - Capivasertib (C) + fulvestrant (F) for patients (pts) with aromatase inhibitor (AI)-resistant HR+/HER2– advanced breast cancer (ABC): Phase III CAPItello-291 trial Chinese cohort. 2023 ESMO ASIA LBA5.返回搜狐，查看更多